Атопическая бронхиальная астма аллергическая форма лечение

Атопическая бронхиальная астма аллергическая форма лечение

Каким образом лечится атопическая бронхиальная астма, что такое базисная терапия и терапия по потребности, рассказывает врач-иммунолог Анна Николаевна Косова.

Здравствуйте. Меня зовут Косова Анна Николаевна, я врач педиатр, аллерголог-иммунолог клиники «Скандинавия». Сейчас мы будем говорить о лечении бронхиальной астмы. Лечение состоит из двух основных компонентов. Это базисная терапия, постоянная, которую получает пациент. И терапия по потребности для снятия приступов бронхиальной астмы. Лечением пациентов с атопической бронхиальной астмой занимается врач-аллерголог. Есть иные виды астмы, которые связаны с хронической обструктивной болезнью легких, то есть, не атопического генеза, не аллергического генеза. В такой ситуации, такими пациентами занимается пульмонолог.

Я буду говорить про атопическую бронхиальную астму. На данный момент это заболевание хроническое, то есть, лечение предполагается постоянное. Только в некоторых случаях, когда самый легкий вариант бронхиальной астмы, ее называют интермиттирующая, от приступа к приступу, а они бывают довольно редко, можно использовать препараты по потребности без базиса. Во всех остальных случаях применяется базисная терапия, которую пациент применяет ежедневно практически всю свою жизнь.

Базисная терапия это ингаляционные гормональные препараты глюкокортикостероиды. На данный момент это единственные препараты, которые могут сдерживать и снимать хроническое обострение. Применять их необходимо, так как в противном случае обострение придет к ремоделированию бронхов и переформированию нормальной ткани бронхиол, альвеол в соединительную ткань и развитию осложнений, таких как эмфизема легких и уменьшение поверхности дыхательной легочной ткани. Современные гормональные препараты совершенно безопасны для длительного применения. Мы не имеем таких серьезных страшных побочных эффектов от стероидов, какие были 30-40 лет назад при лечении бронхиальной астмы.

На данный момент современное руководство рекомендует именно гормоны для базисной терапии. Дозировку и кратность приема подбирает врач-аллерголог. Для удобства подбора дозы, для правильного контроля бронхиальной астмы рекомендовано вести дневник пикфлоуметрии. Можно вести его не постоянно, но на период подбора дозы и в периоды обострений это делать необходимо. Есть периоды в жизни ребенка, сопровождающиеся взрослением, гормональной перестройкой, если переносит ОРВИ, если начинают цвести причинно-значимые растения, когда надо усиливать базисную терапию. В этом случае помогает пикфлоуметрия для контроля этого базиса.

Помимо базисной терапии могут существовать и вспомогательные препараты, которые доктор также может назначить. Например, антилейкотриеновые препараты. Не для всех пациентов они подходят, но в некоторых ситуациях, когда есть смешанный вариант бронхиальной астмы, реакция на физическую нагрузку, на некоторые медикаменты и холодный воздух, они достаточно хорошо могут помогать. Препараты скорой помощи. Если все-таки, не смотря на базисную терапию, обострение случилось, они могут использоваться по потребности и также выводить пациента обратно в хорошую стойкую ремиссию. Базис и препараты экстренной помощи. Помимо этого надо помнить, что без удаления аллергена, сколько бы мы базиса не давали, мы все равно будем провоцировать возникновение бронхоспазма. Поэтому даже для того, чтобы можно было легче выйти в стабильное состояние и уменьшить дозировку базисных препаратов, необходимо поддержание гипоаллергенного быта. Для этого, конечно, надо выявить причинно-значимый аллерген. Не существует гипоаллергенных домашних животных, ни собак, ни кошечек. Всегда у них есть аллергены, даже если нет шерсти у животного. Очень много аллергенов может содержаться в слюне и в выделениях собаки или кошки.

Отдельно надо поговорить об аллерген-специфической иммунотерапии АСИТ. Если аллерген выявлен и действительно есть на него реакция, что подтверждено лабораторно и кожными пробами, и у пациента имеется бронхиальная астма средней или даже тяжелой степени тяжести, мы можем проводить АСИТ – аллерген-специфическую иммунотерапию. Терапия достаточно длительная. Оптимальные сроки, как установлено многочисленными исследованиями, составляют около 4х лет, но это позволит достичь стойкой хорошей ремиссии в среднем на 7- 8 лет. Что это значит? Это не значит, что человек совсем откажется от базисных препаратов. Возможно, он существенно снизит дозировку гормонов, что очень важно, либо даже перейдет в режим интерметирующей бронхиальной астмы, то есть, приема препаратов исключительно по потребности. Но, повторю, что полного излечения на всю жизнь, к сожалению, на данный момент пока не существует. Помимо аллерген-специфической иммунотерапии есть еще терапия против иммуноглобулинов класса Е. Это препарат Ксалар омализумаб против вот этих самых иммуноглобулинов. Применяться может при бронхиальной астме средней и тяжелой степени тяжести в комплексе с базисной терапией. Из новых методов дополнительной терапии бронхиальной астмы средней степени тяжести и тяжелой, используются препараты против иммуноглобулинов класса E – именно иммуноглобулинов, провоцирующих аллергические реакции. Эта терапия
должна подбираться врачом, как и любая другая базисная терапия.

Пиклоуметр – это прибор, который мы используем для контроля терапии бронхиальной астмы и можем его использовать для диагностики бронхиальной астмы у детей моложе 5 лет. Что это такое? Здесь есть шкала и бегунок, мундштук, на него одевается переходник, который можно снять и помыть. Это прибор индивидуального использования, он действует чисто механически. Мундштук пациент плотно охватывает губами, делает глубокий вдох и резкий короткий выдох. Бегунок, соответственно, идет вверх и останавливается на отметке, которая будет означать пиковую скорость выдоха количества литров в минуту – единица измерения. Есть нормы пиковой скорости выдоха, которые зависят от роста пациента. По таблице мы смотрим среднее значение, которое должно быть у пациента данного роста. Мы высчитываем диапазон минимально возможных значений. Если пациент укладывается, считается, что он находится в благоприятной зоне – так называемый зеленый коридор. Если пиковая скорость выдоха менее 80% от должной, но более 60% – это уже желтая зона, когда надо насторожиться. Менее 60% от должного – это уже красная зона, когда надо срочно обращаться к врачу. Уже в желтой зоне надо корректировать терапию. У пациентов с бронхиальной астмой средние показатели пиковой скорости выдоха могут отличаться от таковых у здоровых людей, то есть, могут быть индивидуальны и несколько ниже, чем рекомендуется согласно росту. Это все выясняется со временем, когда доктор наблюдает пациента
и подбирает ему терапию. Такой прибор желательно чтобы пациент с бронхиальной астмой имел.

Читайте также:  Аналог альбуцида для глаз для детей

Развитие

Развитие бронхиальной астмы связывают в последние годы с особым видом воспаления в бронхах, которое приводит к тому, что резко повышается их чувствительность к раздражающим факторам. Под действием раздражающего («запускающего») фактора развивается сокращение мускулатуры бронхов (бронхоспазм), отек слизистой бронхов, обильное образование густого секрета (мокроты). Эти процессы и определяют развитие астматического приступа (приступа удушья).

Провоцирующие факторы

«Запускающими», провоцирующими факторами могут быть: пыльца растений, домашняя пыль, шерсть животных, другие аллергены; погодные факторы (ветер, изменения барометрического давления, влажности воздуха, колебания температуры), вирусные и бактериальные заболевания верхних и нижних дыхательных путей; некоторые пищевые продукты, некоторые лекарства, гормональные нарушения в организме и многие другие факторы. Обычно выявляется наследственная предрасположенность к этому заболеванию, а сама бронхиальная астма нередко проявляется после инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей (пневмония, острый, хронический бронхит).

1) по причине, вызывающей обострение — чаще встречаются атопическая бронхиальная астма (связанная с попаданием в бронхи специфического аллергена), аллергическая, не аллергическая астма;

2) по тяжести течения — легкая, средней тяжести, тяжелая.

а) гормонально-зависимую бронхиальную астму, когда больному требуется длительное, иногда постоянное использование глюкокортикостероидных гормонов;

б) аспириновую бронхиальную астму — связанную с непереносимостью аспирина, других противовоспалительных препаратов (анальгин, бутадион, индометацин и др.) и сопровождающуюся обычно полипозом носа (полипы в носовых ходах).

Типичными проявлениями бронхиальной астмы являются приступы удушья — резкой нехватки воздуха, приступы кашля, «стеснения» в груди с нередко слышимыми на расстоянии свистящими хрипами при дыхании. Для облегчения дыхания больной принимает вынужденное положение: сидя с упором на руки. Приступ связан с воздействием соответствующего «запускающего» фактора. Приступы учащаются на фоне обострения хронических бронхолегочных заболеваний, острых респираторных заболеваний, при несоблюдении предписанного лечения. Вне приступа больные могут не испытывать затруднений дыхания или других неприятных ощущений. Это связано с характерным для бронхиальной астмы приступообразным характером заболевания.

Диагностика

Диагностика бронхиальной астмы не всегда бывает простой. Для этого часто проводят исследование функции дыхания с использованием лекарственных препаратов. Последние годы все шире применяется контроль показателя — максимальной скорости выдоха («пик-флоу»), значения которого пациент самостоятельно измеряет утром и вечером с помощью простого измерителя. Результаты заносятся в специальный дневник. Анализ этого дневника врачом помогает в диагностике бронхиальной астмы, подборе наиболее эффективного лечения.

Лечение бронхиальной астмы

Лечение складывается из следующих направлений:

— по возможности избегать контакта с тем фактором, который вызывает приступ, для этого каждый больной бронхиальной астмой вместе со своим врачом должен составить перечень этих факторов;

— своевременное лечение заболеваний верхних и нижних дыхательных путей , заболеваний органов пищеварения (в том числе желчевыводящих путей);

— четкое следование плану использования лекарств, определенному врачом.

Лекарственные препараты при бронхиальной астме подразделяются на средства быстрого действия, применяемые для прекращения астматического приступа (ингаляционные формы) и лечебные средства, уменьшающие проявления воспаления в бронхах, тем самым снижающие чувствительность бронхов к «запускающим» факторам.

Дозы и порядок приема лекарств должны определяться врачом. Самостоятельное изменение доз недопустимо. Больной бронхиальной астмой должен постоянно иметь при себе быстродействующий препарат. Каждый пациент должен знать, что частое (более 4-х раз в сутки). При уменьшении эффекта от обычно применяемых препаратов необходимо срочно обратиться к врачу.

Профилактика

Профилактика бронхиальной астмы должна проводиться с детства, особенно в семьях, где есть предрасположенность к аллергическим заболеваниям. Необходимо своевременное лечение хронических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, отказ от курения, соблюдение культуры питания, гипоаллергенный быт, гипоаллергенная диета.

В статье приведены основные понятия о неатопической астме отдельно и эндотипах и фенотипах астмы у детей и взрослых; рассмотрены подходы к фармакотерапии таких пациентов. Описан клинический случай неатопической астмы у ребенка 14 лет.

The article presents the basic concepts of non-atopic asthma separately and endotypes and phenotypes of asthma in children and adults; Approaches to the pharmacotherapy of these patients are considered. A clinical case of non-atopic asthma in a 14-year-old child is described.

До недавнего времени бронхиальную астму (БА) у детей и взрослых определяли как аллергическую (или атопическую) и неаллергическую (или неатопическую). Основное различие этих двух типов БА основывается на наличии/отсутствии клинических симптомов аллергической реакции и сенсибилизации по данным аллергодиагностики (кожные пробы и/или определение специфических IgE (sIgE) антител к различным аллергенам).

Однако, благодаря разработке и внедрению методов отбора проб из дыхательных путей (индуцированная мокрота, цитология назальной слизи), новых аналитических подходов для биологических проб (оценка микробиомы респираторного тракта и эпигенетика) и новых биостатистических методов, ученым удалось выйти за рамки старой классификации атопической/неатопической БА и эозинофильной/неэозинофильной БА [1, 2].

Читайте также:  Амеба неглерия фоулера

Что известно сегодня о неатопической БА?

Казалось бы, подробная история болезни, включая сопутствующие (коморбидные) заболевания, исследование функции внешнего дыхания с бронходилататорным тестом, общий анализ крови, выявление sIgE-антител и подсчет эозинофилов периферической крови — информация, которой вполне достаточно, чтобы на первом этапе врач мог диагностировать у пациента аллергическую или неаллергическую астму. Клинические симптомы при обоих типах заболевания одни и те же (хрипы, одышка, ощущение давления в грудной клетке и кашель), которые меняются во времени и интенсивности проявлений и обратимости бронхиальной обструкции. Однако еще 10 лет назад ученые стали выделять различные подгруппы пациентов с БА на основании иммунологических особенностей течения заболевания, данных биомаркеров, ответа на специфическую фармакотерапию и долгосрочного прогноза. Это так называемые фенотипы — уникальные клинические характеристики или подтипы БА. Изучение патофизиологических процессов при различных вариантах (фенотипах) БА породило понятие «эндотипы» — «подтип астмы, характеризующийся определенным функциональным или патофизиологическим механизмом» развития [3–13]. Действительно, результаты кластерного анализа выявили несколько гетерогенных астматических подгрупп с различной патофизиологией и различным ответом на лечение. Подгруппы были классифицированы на «эндотипы», основываясь на различных признаках, включая уровни sIgE, количество эозинофилов в индуцированной мокроте и фракционный оксид выдыхаемого азота (FeNO) [3–8].

Как показали дальнейшие исследования, «воспаление Th2-типа при астме присутствует у большинства, но отсутствует у многих» [11]. Иными словами, стало ясно, что в формировании неатопической БА могут участвовать не один, а несколько эндотипов.

Различают Th2-эндотип БА, к которому относят аллергическую астму — тесно связанную с атопией, продукцией sIgE и эозинофильным воспалением. БА с ранним началом у детей и подростков, а у взрослых так называемая эозинофильная астма — широко известные Th2-эндотипы БА. Внутри этого эндотипа могут существовать несколько подэндотипов (с высоким уровнем ИЛ-5, высоким уровнем ИЛ-13 или высоким уровнем общего IgE) [9]. В то же время у менее 50% взрослых больных с эозинофильной БА отсутствует сенсибилизация к наиболее распространенным аэроаллергенам, но повышен уровень общего IgE, что может быть связано с действием скрытых аллергенов в виде суперантигена Staphylococcus aureus, по аналогии с атопическим дерматитом [4].

Не-Th2-эндотип характерен для больных БА, у которых нет атопии и симптомов аллергии, т. е. именно этот эндотип определяет неатопическую астму [1, 10, 11]. В то же время это тоже гетерогенная группа, которая связана больше с нейтрофильным воспалением в дыхательных путях и такими цитокинами, как ИЛ-17, ИЛ-1b, ФНО-α [22], и рецептором хемокинов (CXCR2) [12, 13]. На сегодня предложены две гипотезы, объясняющие развитие БА не-Th2-эндотипа: 1) активация ИЛ-17-зависимого пути и 2) нарушение регуляции врожденного иммунного ответа, вызывающее нейтрофильное воспаление дыхательных путей [12].

Th17-эндотип особенно характерен для тяжелой стероид-резистентной БА и также имеет мало общего с атопией. Клетки Th17 продуцируют ИЛ-17A, ИЛ-17F и ИЛ-22. Повышенные уровни ИЛ-17A+ клеток и ИЛ-17A можно обнаружить в биоптате легких и сыворотке крови, соответственно, у пациентов при тяжелой БА по сравнению с легкой формой [13]. ИЛ-17A — цитокин, продуцируемый CCR6-экспрессирующими CD4+ T (Th17) клетками, которые индуцируют секрецию ИЛ-8 и ИЛ-6, а также нескольких хемокинов, в результате чего происходит рекрутирование и активация нейтрофилов и макрофагов. Тем самым ИЛ-17A усиливают опосредованное Th2-клетками эозинофильное воспаление дыхательных путей и гиперчувствительность в экспериментальных моделях животных [14–16]. Уровень ИЛ-17A в сыворотке крови больных с тяжелой неконтролируемой БА достоверно коррелировал с уровнями ИЛ-4, ИЛ-25, ИЛ-10 и ИНФ-γ, причем пациенты с самыми высокими уровнями всех этих цитокинов были невосприимчивы к высоким дозам ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) [16].

Нейтрофильный эндотип

Нейтрофильное воспаление связывают с развитием бронхиальной гиперчувствительности и ремоделированием дыхательных путей, особенно у пациентов с неатопической БА. Такой тип воспаления с преобладанием Th1/нейтрофилов сопровождается снижением чувствительности к стероидам, и нейтрализация ФНО-α восстанавливает ее [14]. Показано, что изменение экспрессии генов Toll-подобных рецепторов и повышение экспрессии генов, связанных с ИЛ-1b и ФНО-α, приводит к усилению хемотаксиса нейтрофилов и их выживаемости в дыхательных путях. Очевидно, при этом эндотипе также маловероятен атопический компонент воспаления.

Смешанный эндотип Th2/Th17

Такой механизм воспаления описан сравнительно недавно при БА и подразумевает дифференцировку Th2-клеток в двойные позитивные Th2/Th17-клетки [15]. ИЛ-17, продуцируемый в ответ на поврежденный эпителий, может усиливать выработку ИЛ-4 и ИЛ-13 из Th2-клеток, и, наоборот, ИЛ-4 и ИЛ-13 могут усиливать активацию Th17, повышая экспрессию CD209a на дендритных клетках [16]. Эти клетки были идентифицированы в бронхоальвеолярной жидкости пациентов с БА. Этот смешанный эндотип мало исследован. Вероятно, он тоже связан с аллергией.

Таким образом, как видно из вышесказанного, большинство эндотипов БА соответствует неатопической астме.

Что касается фенотипов БА, то ранее принятые критерии (тяжелая, легкая, резистентная к терапии астма и т. п.) также претерпели сильные изменения [17]. Итальянские ученые, подчеркивая гетерогенность БА из-за индивидуальной генетической и эпигенетической изменчивости и воздействий отдельных факторов окружающей среды (которые зависят от региональных характеристик, меняющихся климатических условий и распределения населения) напоминают врачам, что астма не связана по своему этиопатогенезу только с аллергией (рис. 1) [17].

Отдельный важный аспект — БА у детей, которая в основном обусловлена атопией. В то же время данные о факторах риска, ответственных за развитие того или иного фенотипа заболевания у детей, ограничены, поскольку методы отбора проб из дыхательных путей являются инвазивными.

Читайте также:  Дерматолог электросила

Известно, что почти у 50% детей отмечается одышка на первом году жизни, хотя только у 20% будут сохраняться симптомы одышки в более позднем детстве [18, 19]. У некоторых детей фенотип «wheezing» (свистящее дыхание, хрипы) продолжаются до позднего детства, в то время как у других — в подростковом и взрослом возрасте.

В 2008 г. эксперты PRACTALL предложили следующие фенотипы БА у детей: вирус-индуцированная; аллерген-индуцированная; неразрешенная астма; астма физического напряжения [20]. Только в этом документе персистирующую БА у детей без соответствующей аллергической сенсибилизации ученые упоминают как «неразрешенную астму». Важно заметить при этом, что по анализам биоптатов бронхов, полученных у детей со свистящим дыханием (средний возраст 5 лет; диапазон 2–10 лет), патоморфологические изменения (утолщенная базальная мембрана, повышенное количество эозинофилов и экспрессия цитокинов) не отличались у детей с неатопическими и атопическими хрипами [21]. Недавно G. Longo и соавт. описали специфический фенотип неаллергической эозинофильной астмы у детей (неатопическая персистирующая астма), напомнив ученым о том, что подобный фенотип у детей еще не признан отдельным клиническим фенотипом в руководствах по детской астме [22]. Возможно, эозинофильное неаллергическое воспаление бронхов контролируется врожденными лимфоидными Th2-клетками в результате прямой стимуляции вирусами и бактериями, считают авторы. Другие авторы у детей также описали нейтрофильную астму [23].

Фенотипы могут из-за различий в выраженности симптомов и факторов риска меняться во времени. Несомненно, терапевтическое вмешательство также может изменить ход заболевания с течением времени. По данным А. Boudier и соавт. через 10 лет наблюдения за взрослыми пациентами с БА (n = 3 320) фенотип сохранился у 78% участников исследования [24].

Вероятность перехода между фенотипами у детей Квебека (n = 78 211) оценивали в своем исследовании M. Mésidor и соавт. [25]. В популяции детей, родившихся в 1974 г., авторы изучали частоту визитов к врачу и госпитализации по поводу астмы и других аллергических заболеваний до 1994 г. В группе больных астмой было выявлено 6 фенотипов в детском и юношеском возрасте и 7 в подростковом возрасте. Наиболее распространенным фенотипом были отсутствие БА или аллергических заболеваний: 58% в детстве, 42% в подростковом возрасте и 54% в зрелом возрасте. Вторым наиболее распространенным фенотипом была легкая астма и отсутствие фенотипа аллергических заболеваний (36%, 31% и 21% соответственно в эти 3 периода). В подгруппе больных с астмой наиболее распространенным фенотипом была легкая БА без аллергических заболеваний (в 70% случаев) в каждый период.

Из практики врачам хорошо известно, что пациенты могут иметь различные степени тяжести заболевания и различный ответ на лечение даже в пределах одного и того же эндотипа [26]. Особенно четко это проявляется при неконтролируемом течении тяжелой БА, которая выделена в отдельный клинический фенотип.

Для создания более точного подхода к диагностике тяжелой БА P. Campo и соавт. суммировали клинические фенотипы заболевания и подтипы воспаления, которых наиболее часто выявляли в дыхательных путях у таких больных (табл.) [8].

Распространенность

Чтобы правильно диагностировать не­атопическую астму у больных, необходимо провести аллергологическое обследование в достаточном объеме, что подразумевает более широкий спектр аллергообследования (по аналогии с атопическим дерматитом, когда обнаружение sIgE-антител к суперантигенам Staphylococcus aureus позволяет считать заболевание атопическим). В то же время хотя сенсибилизация тесно связана с БА, отрицательные результаты аллергодиагностики не исключают астму. А поскольку новая сенсибилизация может возникать даже в подростковом возрасте, детям с рецидивирующими эпизодами бронхообструкций в анамнезе, имеющим отрицательные результаты кожных проб, следует повторно ставить их с ежегодными интервалами.

Неатопическая астма встречается у 10–33% больных с БА, имеет более позднее начало, чем аллергическая астма, и чаще встречается у женщин [1].

По собственным данным среди 845 амбулаторных пациентов с респираторной аллергией (БА и/или аллергический ринит), проживающих в Чечне, доля несенсибилизированных пациентов была крайне низка и составляла лишь 3,7% (n = 31) [27]. По данным С. В. Зайцевой 92,5% детей с БА имели атопическую форму заболевания [28].

Как это установлено во многих зарубежных исследованиях, чаще всего тяжелая БА более распространена именно среди пациентов с неатопической астмой. Так, доля больных с тяжелой неатопической БА варьирует от 17% до 34% в исследовании SARP [29] до 50% — в исследовании ENFUMOSA [30]. В то же время в исследовании U-BIOPRED атопия выявлена у 76,6% больных с тяжелой БА, включая курящих и бывших курильщиков [31].

По данным проф. Н. Г. Астафьевой тяжелая астма встречается у 30% подростков [32].

Как известно, различные факторы могут играть значимую роль в развитии БА. По данным J. Lawson и соавт. респираторные заболевания и отягощенный семейный анамнез по БА были предикторами развития астмы у детей, независимо от атопического статуса (p

Д. Ш. Мачарадзе* , 1 , доктор медицинских наук, профессор
Х. А. Янаева**

* ФГАОУ ВО РУДН, Москва
** Медицинский центр «Планета здоровья», Урус-Мартан

Неатопическая астма. Распространенность, клиника, лечение/ Д. Ш. Мачарадзе, Х. А. Янаева
Для цитирования: Лечащий врач № 4/2019; Номера страниц в выпуске: 6-11
Теги: дети, одышка, кашель, бронхиальная обструкция.

Ссылка на основную публикацию
Атеросклероз брюшной аорты какой врач лечит
Обследование и лечение Атеросклероз – хроническая патология сосудов, возникающая в результате нарушения белково-липидного баланса. В интиме сосудов формируются отложения холестерина...
Аспирин плюс кофеин
Эфедрин, кофеин, аспирин плюс йохимбин. Отвечает Лайл МакДональд. Можете ли вы немного рассказать об стеке эфедрина / кофеина / аспирина,...
Аспирин правильное название
Лекарственное средство, известное более 100 лет, нередко относят к так называемому «золотому фонду» лекарств. И это неслучайно. Несмотря на то,...
Атеросклероз доклад
Доктор биологических наук Ю. Петренко Атеросклероз - одно из самых распространенных заболеваний. Пожалуй, не найти на Земле взрослого человека, который...
Adblock detector